Il trapianto è caratterizzato da un evento "centrale" che è il rigetto dell´organo trapiantato. Questo fenomeno è dovuto all´aggressione da parte dell´organismo ospite verso quello che è considerato come un vero e proprio "corpo estraneo", estraneo cioè alla propria identità immunologica. L´esecutore di questa reazione è il nostro sistema immunitario che grazie a cellule specializzate riesce a riconoscere come diverse dalle proprie le cellule o parte di esse dell’organo trapiantato. Dopo il riconoscimento tali cellule vengono aggredite e distrutte. Se non si interviene tempestivamente nel controllo di tali reazioni si arriva in breve tempo alla distruzione di gran parte dell’organo e all’insufficienza epatica. Tali meccanismi si verificano non solo nel trapianto di fegato ma in ogni tipo di trapianto (cuore, polmoni, rene, midollo osseo, arti ecc.). Per ovviare a ciò, già dall´inizio dell´esperienza trapiantologica, si è cercato di usare dei farmaci che riducessero tale risposta immunitaria permettendo l´accettazione del trapianto. Dai primi farmaci si è passati ad una vera e propria "rivoluzione" con l´avvento, all´inizio degli anni ´80, della Ciclosporina, una molecola che si è rivelata talmente efficace da modificare di fatto l´evoluzione della storia del trapianto. Negli anni successivi infatti, la sopravvivenza media ad un anno è aumentata fino a valori del 70%. L´ulteriore sviluppo della ricerca ha poi generato una serie di farmaci sempre più potenti, fornendo la possibilità di rispondere alle esigenze più diverse. La terapia immunosoppressiva viene iniziata già durante l’intervento chirurgico e proseguita per tutta la vita. In genere il carico farmacologico è più "pesante" all´inizio per poi alleggerirsi con il passare del tempo e con le minori possibilità di avere un episodio di rigetto. Il protocollo di base in uso nel nostro centro prevede un´iniziale terapia con l’associazione di tre farmaci che si riduce, quando possibile, ad una monoterapia nell’arco di sei mesi dal trapianto.

I farmaci immunosoppressori
Allo stato attuale esistono diverse classi di farmaci.

Ciclosporina. Nome commerciale: SANDIMMUN® / SANDIMMUN NEORAL®
Queste sono due diverse formulazioni della stessa molecola, che differiscono per il grado di assorbimento intestinale. La ciclosporina agisce inibendo la produzione di proteine che agiscono come messaggeri richiamando le cellule Killer verso l’organo e permettendo il moltiplicarsi della risposta immunitaria. La terapia con Ciclosporina comincia nelle prime ore dopo il trapianto ed il farmaco, quando possibile, viene assunto per via orale. Le dosi sono calcolate in milligrammi per chilo di peso corporeo e vengono somministrate ogni dodici ore. È disponibile anche una formulazione per la somministrazione per via endovenosa. I livelli ematici di tale medicinale devono essere periodicamente determinati, per evitare variazioni di dosaggio.
Un dosaggio molto aumentato può infatti incrementare gli effetti collaterali del farmaco, mentre un dosaggio troppo basso renderebbe maggiore il rischio di rigetto. I principali effetti collaterali sono l’ipertensione arteriosa, danni renali, alterazioni del sistema nervoso centrale (psicosi, crisi convulsive). Minori effetti collaterali sono l´irsutismo (aumento generalizzato dei peli) e l´iperplasia gengivale. È il farmaco di base nella maggior parte dei centri Europei.

Tacrolimus. Nome commerciale: PROGRAF®
Molecola affine alla precedente, più potente "in vitro", in grado di controllare rigetti che sfuggono alla terapia con la precedente molecola. Il meccanismo di azione è lo stesso. La somministrazione viene iniziata anch´essa nelle prime ore post-trapianto e sono disponibili formulazioni sia endovenose che per os. In ogni caso si preferisce la seconda via di somministrazione, meno tossica. Anche per questo farmaco vige obbligo della sorveglianza dei dosaggi ematici. I principali effetti collaterali sono l´induzione di diabete insulino-dipendente, una moderata nefrotossicità e neurotossicità. La tendenza generale nel nostro centro è quella di riservarne l´uso a quei casi in cui la terapia con ciclosporina fallisca.

Anticorpi monoclonali anti IL-2.
Sono farmaci che coadiuvano l’azione dell’immunosoppressore primario (Ciclosporina o Tacrolimus), agendo con un meccanismo d’azione complementare. Vengono somministrati entro la prima settimana, generalmente in due somministrazioni, di cui una intraoperatoria. La loro azione dura circa un mese ed è sufficiente a coprire il periodo più critico. Tali farmaci sono fabbricati mediante l’ingegneria genetica e danno quindi un bassissimo rischio di reazione anafilattica.

Corticosteroidi. Metilprednisolone (endovena): nome commerciale Solumedrol®; prednisone (per os): nome commerciale Deltacor-tene®.
Sono molecole i cui effetti immunosoppressivi sono conosciuti da tempo. Il meccanismo di azione è probabilmente dovuto al fatto che tali farmaci riducono la presenza in circolo delle cellule che determinano il rigetto. Prima dell´avvento della ciclosporina erano il farmaco di riferimento. Attualmente, la tendenza generale è di limitarne l´uso alle fasi precoci del post operatorio e con dosaggi a scalare, vista l´alta incidenza di effetti collaterali. Infatti, la somministrazione proloungata di tali farmaci pare aumentare l’incidenza di recidiva epatitica da virus C ed in generale l´insorgenza di infezioni. In caso di episodio di rigetto acuto, la terapia di attacco sono infusioni endovenose ripetute di metilprednisolone a cui, nella maggior parte dei casi, l´organismo risponde con un abbassamento della "guardia" immunologica e con la risoluzione dell´episodio. Principali effetti collaterali sono infezioni, diabete, irsutismo, osteoporosi. Attualmente, nel nostro centro sospendiamo la terapia cronica per os al terzo mese post trapianto, laddove possibile.

Azatioprina. Nome commerciale: Azatio-prina®, Imuran®. Farmaco "antimetabolita", utilizzato per la chemioterapia antitumorale. Inibisce gli enzimi che fabbricano il DNA delle cellule che determinano il rigetto. E´ un farmaco che viene utilizzato in associazione ad altri, ad esempio ciclosporina e cortisonici, in quanto da solo non risulterebbe efficace. Effetto collaterale principale, per cui si può decidere la sospensione del trattamento, è una inibizione del midollo osseo il quale non riesce più a produrre a sufficienza alcuni elementi cellulari del nostro sangue. Nel nostro centro la terapia con Azatioprina viene sospesa ad un anno dal trapianto.

Micofenolato Mofetil. Nome commerciale Cellcept®.
Farmaco di recente sintesi, analogo al precedente come meccanismo di azione, ma più potente. Viene usato di preferenza nell´ambito del trapianto renale, ma può esser usato, in casi selezionati, anche nel trapianto di fegato. Oltre all´effetto collaterale descritto per il precedente, si devono aggiungere episodi importanti di diarrea, che possono richiedere la riduzione del dosaggio o la sospensione della terapia.

fonte: A.I.T.F.